روزی ابوجهل نزدیک کوه صَفا به پیامبر(صلی الله علیه و آله) برخورد و سخنانی ناشایست به وی گفت. پیامبر(صلی الله علیه و آله) بدو پاسخی نداد. کنیزی در آنجا بود و این ماجرا را دید. دیری نگذشت که حمزه از شکار به مکه بازگشت. عادت حمزه چنان بود که چون از شکار برمی گشت، کعبه را طواف می‌کرد، سپس به انجمن‌های قریش می‌رفت و با آنان سخن می‌گفت. قریش حمزه را به سبب جوانمردی‎هایش دوست می‌داشتند. این بار که حمزه به عادت خود به دیدن آشنایان مشغول بود، آن کنیز نزد او رفت و گفت: نبودی تا ببینی ابوجهل به برادرزاده‎ات چه گفت. حمزه به سروقت ابوجهل رفت، او را دید که در مسجدالحرام در میان مردم نشسته است. کمان خود را بر سر وی کوفت، چنان که سر ابوجهل زخمی بزرگ برداشت. سپس گفت: «‌تو محمد را دشنام می‌دهی، مگر نمی‌دانی من به دین او درآمده‌ام. هر چه او بگوید من هم می‌گویم ». بنی مخزوم خواستند به یاری ابوجهل برخیزند، لکن وی گفت: حمزه را بگذارید، چه من برادرزاده او را دشنام‌های ناخوشایند داده‌ام. این پیشامد سبب شد که حمزه در شمار مسلمانان درآید. از آن پس، قریش چون دیدند محمد پیشتیبانی قوی مانند حمزه دارد و او را از آسیب آنان نگاه خواهد داشت، کمتر متعرض وی شدند.

براساس روایتی از امام سجاد (علیه السلام)، عامل اسلام آوردن حمزه، غیرت او در ماجرایی بود که مشرکان بچه‌دان شتری را روی سر پیامبر(صلی الله علیه و آله) انداختند. با این حال، برخی از محققان معتقدند اسلامِ حمزه از ابتدا، مبتنی بر آگاهی و شناخت بوده است.

اسلام آوردن وی را در سال دوم یا ششم بعثت و قبل از مسلمان شدن ابوذر دانسته‌اند. مسلمان شدن حمزه در گرویدن خویشان او به اسلام مؤثر بود.

آگاهی ما از زندگی حمزه، پس از اسلام آوردن تا هجرت، ناچیز است. پس از آنکه پیامبر(صلی الله علیه و آله) دعوت خود را آشکار ساخت، حمزه نیز به دعوت علنی پرداخت. وی در کنار پیامبر(صلی الله علیه و آله) ماند و به حبشه مهاجرت نکرد. در دو یا سه سالی که مشرکان بنی هاشم و بنی مطلب را در شعب ابی طالب محاصره کردند، حمزه با مسلمانان همراه بود.در دومین بیعت عقبه، در سال دوازدهم بعثت، که جمعی از مردم مدینه با پیامبر(صلی الله علیه و آله) پیمان بستند، حمزه همراه علی(علیه لسلام) حاضر و مراقب بود تا مشرکان بدانجا نزدیک نشوند.